近日，昆明理工大学基础医学院张继虹团队在结直肠癌干细胞靶向治疗研究方面取得新进展。相关成果以“Targeting POLRMT-driven epigenetic remodeling of Wnt/β-catenin to eradicate colorectal cancer stem cell proliferation”为题，发表在国际期刊“Cell Death & Differentiation”上。

结直肠癌（CRC）是全球高发且致死率较高的恶性肿瘤之一。肿瘤干细胞（CSCs）具有自我更新和分化潜能，并表现出治疗耐受、复发和转移能力强等特点。因此，挖掘 CSCs 特异性分子靶标并开发靶向药物具有重要科学意义和临床转化价值。POLRMT是线粒体转录系统中的RNA聚合酶，在维持线粒体电子传递链/氧化磷酸化相关基因表达中发挥关键作用，然而其在肿瘤干细胞的功能和机制尚不清楚。

研究团队结合临床样本、公共数据库、细胞成球实验、人源结直肠癌类器官、小鼠移植瘤模型及单细胞转录组数据，系统研究POLRMT在结直肠癌进展和癌干细胞维持中的作用。结果发现，POLRMT在结直肠癌组织中高表达，并与患者不良预后、肿瘤进展和转移相关，且在单细胞水平上，POLRMT富集于高干性肿瘤细胞亚群。进一步功能实验表明，敲除POLRMT可显著抑制结直肠癌细胞增殖、细胞成球和体内成瘤能力，并降低多种干性相关分子的表达。

在机制研究方面，研究团队发现POLRMT的线粒体定位及其催化活性是维持结直肠癌干细胞功能的关键。POLRMT缺失会导致线粒体转录抑制和线粒体氧化磷酸化能力减弱，并引发代谢重编程。进一步研究揭示，POLRMT缺失可升高细胞内α-酮戊二酸（α-KG）水平，诱导组蛋白去甲基化酶KDM6B表达，从而抑制干性相关的Wnt/β-catenin信号活性，削弱结直肠癌干细胞的自我更新能力。此外，POLRMT抑制剂IMT1可剂量依赖性抑制结直肠癌细胞肿瘤球形成，降低干性标志物及Wnt/β-catenin信号相关分子表达。

研究提出了“线粒体转录—代谢重编程—表观遗传调控—Wnt/β-catenin 信号抑制”调控结直肠癌干细胞的新机制，为开发肿瘤干细胞的精准治疗、克服结直肠癌复发转移和耐药提供了新的理论依据与潜在靶点。

昆明理工大学基础医学院为第一通讯单位。张继虹教授为论文通讯作者；博士研究生唐磊、硕士研究生聂思恒和云南省第一人民医院齐家龙为共同第一作者。研究获得昆明理工大学双一流项目、昆明理工大学医学联合项目、云南省教育厅研究基金项目、云南省消化系统疾病临床医学中心课题的资助。

文章链接 https://www.nature.com/articles/s41418-026-01807-5